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NDM 超級耐藥菌

2013-10-10 11:23打印
NDM 超級耐藥菌

“NDM 超級耐藥菌”的定義:
       2009年,英國卡迪夫大學Timothy R. Walsh 教授研究團隊在肺炎克雷伯桿菌中首次發現了一種新型金屬β-內酰胺酶,該酶可以水解除氨曲南以外的所有β-內酰胺類藥物,介導菌株對碳青霉烯類、頭孢菌素類和碳青霉烯類抗生素的耐受。由于該菌株分離自曾在印度首都新德里接受治療的患者,于是研究者將這一新型金屬β-內酰胺酶命名為新德里金屬β-內酰胺酶 (New Delhi metallo-β-lactamase 1),即NDM-1,同時以blaNDM-1命名編碼NDM-1的基因。攜帶有blaNDM-1基因的菌株被稱為“NDM 超級耐藥菌”。因此, “NDM超級耐藥菌”并不是一種細菌,而是指一類細菌。任何一種細菌在獲得能表達blaNDM-1基因后,都可以稱為“NDM超級耐藥菌”。

NDM 基因特征及進化
        2009年首次發現的blaNDM-1基因片段長度為813個堿基,編碼269個氨基酸,相對分子質量約2 7 5 0 0, 其活性狀態為單體, 成熟多肽等電點為6.9。酶動力學結果顯示: 該酶與青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯類藥物亞胺培南和美羅培南親和力高,水解活性強。隨后,在世界各地又發現了NDM 的新亞型。比如在歐洲鮑曼不動菌株中發現的NDM-2, 在澳大利亞大腸桿菌中發現的NDM-3,印度大腸桿菌中發現的NDM-4等。2013年1月15日在我國香港也發現輸入性NDM-4泛耐藥腸桿菌科細菌。截止2013年1月,世界各地報道的。NDM已經發展到7種亞型,NDM-1~NDM-7。7種基因亞型間存在1~2個氨基酸堿基的變異,其底物譜和水解能力和NDM-1基本相同。7種基因亞型的聚類關系、宿主菌及首次分離地點如下圖:


NDM 的跨地域、跨種屬傳播:
        Walsh對產生NDM-1的肺炎克雷伯桿菌進行遺傳學分析后發現,blaNDM-1基因位于一個180 kb的質粒上,進一步的實驗證明該質粒很容易轉移到其他細菌中,使得獲得該耐藥質粒的菌株具有和供體肺炎克雷伯桿菌相似的抗菌藥物敏感譜。此外,研究人員之后又在患者糞便的大腸桿菌中找到了含有blaNDM-1基因的長度為140 kb的質粒,這可能就是耐藥質粒在患者體內發生菌種間接合的結果。從而研究者推測,含有blaNDM-1基因的質粒能在不同的菌株之間穿梭傳遞,并且還可以在轉移中發生重組,因而具有廣泛的細菌宿主。隨后的流行病學研究證實了這一推測,從2009年NDM-1在印度首次發現,目前NDM已經在全球五大洲的大部分國家或地區被發現。其宿主菌也擴展到大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、、銅綠假單胞菌、、陰溝腸桿菌、、變形桿菌、、弗勞地構椽酸菌、、產酸克雷伯菌、、摩根摩根菌、、普羅威登菌等大部分革蘭氏陰性菌和腸球菌等革蘭氏陽性菌。在印度還發現了攜帶NDM的志賀氏菌和霍亂弧菌。

我國“NDM超級耐藥菌”的流行狀況
         截止2013年1月25日,我國香港地區報道了20多例NDM感染病例,大陸地區也有多起NDM感染病例報告,但尚缺乏系統性統計資料。2010年10月,通過國家科技重大專項“傳染病監測技術平臺”項目作支撐,衛生部組織對2009年1月至2010年12月收集的菌株進行產NDM-1泛耐藥細菌檢測,結果顯示,篩查的32408株細菌中,共檢出24株攜帶blaNDM-1基因的細菌,檢出率為0.07%(24/32408),分別為不動桿菌20株,產酸克雷伯桿菌2株和屎腸球菌2株。

“NDM 超級耐藥菌” 感染的臨床特征
        目前發現的NDM宿主菌主要為非致病菌或條件致病菌,易感人群主要包括疾病危重、入住重癥監護室、長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等患者。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、血流感染、導管相關感染等。感染“NDM超耐藥菌”的患者的臨床表現與敏感菌感染沒有差別。“NDM超耐藥菌”對絕大部分β-內酰胺類抗菌藥物耐藥,且通常同時攜帶其他類型的耐藥基因,表現為對臨床絕大部分抗菌藥物耐受的泛耐藥,這也使得臨床上難以找到有效的治療措施,一旦感染,抗感染治療困難,病死率很高。


附圖:改良Hodge 實驗顯示NDM-1 碳青霉烯酶




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